Dépistage anténatal de la trisomie 21
Publié le 05/05/2015
J'ai assisté, au cours du dernier Congrès de la Médecine Générale France (CMGF), à une présentation intéressante concernant l'actualité du dépistage anténatal de la trisomie 21.
L'intervenant était le Docteur Didier PAGES, gynécologue obstétricien échographiste, membre du collège français d'échographie fœtale, membre du Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal de l'hôpital Antoine BECLERE, attaché d'échographie fœtale à l'hôpital Kremlin Bicêtre et membre du réseau PERINATIF SUD 91. Il ne déclarait aucun lien d'intérêt en rapport avec l'étude et la thématique traitée.
Siii je me suis efforcé de retranscrire le plus fidèlement possible le sens de ses propos, il est évident qu'il ne s'agit pas d'une retranscription intégrale et que sa responsabilité ne peut en aucun cas être engagée en cas d'erreur de ma part. De même, ces informations sont directement et uniquement issues de la présentation du docteur PAGES, sans qu'elles n'aient été vérifiées ni croisées avec d'autres sources.
I. Contenu de la présentation
1) Le dépistage conventionnel de la trisomie 21 en France
Le dépistage anténatal de la trisomie 21 est encadré par l'arrêt du 23 juin 2009. Il est basé sur un trépied comprenant l'âge, l'échographie et les dosages biologiques maternels.
On distingue
trois pratiques de dépistage selon le terme de la grossesse où celui-ci est proposé : le dépistage combiné au premier trimestre de la grossesse, le dépistage séquentiel intégré du deuxième trimestre, et le dépistage seul des marqueurs sériques au deuxième trimestre.
Le
dépistage combiné au premier trimestre de la grossesse est réalisé entre 11 SA et 13 SA + 6 jours. Il combine :
- la mesure de la clarté nucale,
- la longueur crânio-caudale (normalement entre 45 et 84 mm),
- et le dosage des marqueurs sériques maternels du premier trimestre, à savoir ß-HCG et PAAP-A, impossible en cas de grossesse gémellaire car aucune base de données n'est disponible.
Le
dépistage séquentiel intégré du deuxième trimestre est réalisé entre 14 SA et 17 SA + 6 jours. Il combine les données de l'échographie du premier trimestre et le dosage des marqueurs sériques maternels du deuxième trimestre : HCG (totale ou fraction béta) et alpha-fœtoprotéine.
Le
dépistage seul des marqueurs sériques au deuxième trimestre est indiqué lorsque l'échographie du premier trimestre n'a pu être faite dans les délais, ou si l'échographiste ayant effectué celle-ci n'a pas l'agrément et un numéro de Réseau de Santé en Périnatalité (RSP).
Ces tests de dépistages se font au sein d'un
Réseau de Santé en Périnatalité incluant :
- l'échographiste, ayant un agrément et un numéro RSP, encadré par le logiciel BIONUQUAL
- le médecin prescripteur, qui prescrit le dosage des marqueurs sériques maternels, encadré par l'agence de biomédecine
- et le biologiste, qui dose ces marqueurs, encadré par l'agence des biologistes agrées (ABA) regroupant les 80 laboratoires agréés pour le dépistage des marqueurs sériques de la trisomie 21
2) Articulation entre dépistage et diagnostic
En 2013, 800 000 femmes enceintes ont participé au dépistage combiné au premier trimestre de la grossesse.
Dans 96.5 % des cas, le risque était «
faible », inférieur à 1/250.
Dans les 3.5 % des cas de risque «
élevé », supérieur à 1/250, un prélèvement invasif était proposé : biopsie de trophoblaste ou amniocentèse dont le nombre de fausses couches était compris entre 0.5 et 1 %. Il retrouvait un caryotype normal dans 90 % des cas, une trisomie 21 (et, plus rarement, 13 et 18 ) dans 7.5 % des cas, et d'autres anomalies dans 2.5 % des cas.
D'après le dernier rapport de l'agence de biomédecine, il y a eu
572.584 dépistages de trisomie 21 réalisés en France en 2013, répartis de la manière suivante :
- 509.986 dépistages combinés au premier trimestre de la grossesse,
- 34.642 dépistages séquentiels intégrés du deuxième trimestre,
- 27.956 dépistages seuls des marqueurs sériques au deuxième trimestre.
Toujours d'après ce rapport, le dépistage combiné au premier trimestre de la grossesse est le test ayant la meilleure
valeur prédictive positive (VPP) :
- 3002 caryotypes ont été réalisés suite au dépistage combiné au premier trimestre de la grossesse, conduisant au diagnostic de 298 trisomies 21, soit une VPP de 9.9 %
- 360 caryotypes ont été réalisés suite au dépistage séquentiel intégré du deuxième trimestre, conduisant au diagnostic de 15 trisomies 21, soit une VPP de 4.2 %
- 991 caryotypes ont été réalisés suite au dépistage seul des marqueurs sériques au deuxième trimestre, conduisant au diagnostic de 24 trisomies 21, soit une VPP de 2.4 %
3) Dépistage avancé non invasif de la trisomie 21 sur sang maternel (DPANI)
Pour en comprendre le principe, il faut se rappeler que l'ADN fœtal libre est relargué dans la circulation maternelle par les cellules trophoblastiques. Cet ADN fœtal circulant ne persiste pas après la grossesse et il est possible de le détecter très précocement, dès 3-4 semaines de grossesse. Dans le plasma maternel, l'ADN fœtal ne représente que moins de 10 % de l'ADN total. Afin de ne pas manquer de le détecter, on compense sa faible représentation en en amplifiant artificiellement la présence au moyen d'un multiséquençage massif.
Sur l'ensemble des données de la littérature, sa sensibilité et sa spécificité sont de l'ordre de
99 %. Le taux de faux positifs est de 0.1 %.
Son
indication principale est entre 11 et 18 SA, en alternative à un prélèvement invasif, en cas de risque combiné supérieur à 1/250. Les études montrent que, dans cette situation, le DPANI était normal dans 87 à 91 % des cas, permettant alors d'éviter la réalisation d'un prélèvement invasif. Dans les 8 % des cas où il était anormal, un prélèvement invasif était alors proposé. Le pourcentage restant correspondait aux échecs techniques, variant entre 1 et 5 %.
Ses
autres indications sont :
- lorsque le risque combiné est dit « intermédiaire », entre 1/250 et 1/500, car le risque résiduel n'est pas nul
- les translocations Robertsonniennes équilibrées impliquant les chromosomes étudiées par l' ADN ainsi que les antécédents de trisomie 21,13 et 18
- certaines situations dites « soft signs » avec un risque intermédiaire et un terme peu propice à la réalisation d'un geste invasif
- dans le cas des grossesses gémellaires, le dosage des marqueurs sériques maternels du premier trimestre n'étant pas interprétable
Le DPANI est proposé par certaines laboratoires privés et n'est pas remboursé. Il a un coût de l'ordre de
650 €. Ses résultats sont connus en 6 à 10 jours.
Il peut être proposé gratuitement dans le cadre d'une étude STIC (Soutien aux Techniques Innovantes et Couteuses) dont l'étude multicentrique française SAFE 21. L'objectif de cette étude est d'établir le positionnement du DPANI dans le parcours de soins de la patiente et sa place dans l'arbre décisionnel des examens du premier trimestre de la grossesse.
Les
causes d'échecs du DPANI sont les suivantes :
- une « fraction foetale » (taux d'ADN foetal présent dans le prélèvement) insuffisante, inférieure à 4 %. Cette fraction foetale diminue notamment avec l'indice de masse corporelle. A l'inverse, certaines situations entraînent un excès d'ADN foetal circulant : fibromes en nécrobiose, néoplasie maternelles.
- une grossesse initialement gémellaire dont l'un des œufs n'est pas évolutif : si l'oeuf évanescent est porteur d'une anomalie chromosomique, il peut continuer à relarguer de l'ADN dans le plasma maternel, créant ainsi un résultat faussement positif
- les échecs techniques nécessitant un second prélèvement
Ce test ne permet pas de détecter la présence d'anomalies sur les autres chromosomes, ni les anomalies liées à des mutations géniques, ni les rares trisomies 21,13 et 18 en mosaïque faible, ni les rares discordances chromosomiques entre placenta et fœtus.
II. Réponses aux questions posées par l'auditoire
• Où trouver la liste des échographistes agréés ?
Il existe trois organismes d'accréditation des échographistes. Une fois agréé, le numéro de l'échographiste est donné au RSP et est disponible sur le site internet de la Fédération Française des Réseaux de Santé en Périnatalité : http://www.ffrsp.fr
• Y a-t-il des délais limites pour réaliser les prélèvement invasifs ?
La biopsie de trophoblaste est possible jusqu'à 14 voire 15 SA. C'est donc cette technique qui est majoritairement employée. L'amniocentèse est possible jusqu'à la fin de grossesse. En pratique, elle est réalisée à partir de 12-13 SA par crainte d'une erreur technique du fait de la petite taille du fœtus.
• Comment interpréter un risque combiné faible, mais dont les PAAP-A sont élevées ?
Les normes supérieures des dosages des PAAP-A ont été bornées. Il n'y a donc aucun intérêt à en interpréter le dosage seul.
• Faut-il prescrire le test de dépistage a une personne n'en ayant pas compris les tenants et aboutissants, par exemple si elle ne parle pas Français ?
Il ne faut évidemment pas le prescrire dans ce cas. Les tests de dépistage ne sont que proposés aux patientes. Il en va de même pour les tests diagnostiques : même en cas de risque estimé à 1/10, le test diagnostique ne sera que proposé.
• Quel est le coût d'une amniocentèse ?
L'amniocentèse est prise en charge à 100 % par la Sécurité Sociale en cas de risque supérieur à 1/250.
• Le dosage des marqueurs sériques maternels du premier trimestre doit-il être effectué immédiatement après l'échographie, à savoir le jour même ou le lendemain ?
Le seul intérêt d'un dosage aussi rapproché est celui de maximiser l'observance de la patiente. Cela n'en augmente absolument pas l'efficacité.
III. Synthèse
Le dépistage anténatal de la trisomie 21 doit systématiquement être proposé. Il s'agit d'éclairer la patiente (et, idéalement, son conjoint) sur :
- la différence entre dépistage et diagnostic
- ce que comprend le dépistage combiné au premier trimestre de grossesse
- les conséquences d'un dépistage positif : tests invasifs (qui ne seraient à nouveau que proposés) et leurs risques
Si ce dépistage est accepté, il me semble logique de prescrire :
- lors de la première consultation selon le calendrier HAS : l'échographie et le dosage des ß-HCG et PAAP-A, à réaliser entre 11 SA et 13 SA + 6 jours dans des centres agréés
- si le dosage ou l'échographie n'ont pas été réalisés dans les délais : alpha-fœtoprotéine et ß-HCG ou HCG totale, à réaliser entre 14 et 17 SA
Concernant le DPANI :
- ce test semble prometteur mais il ne s'agit que d'un nouveau test de dépistage : en cas de positivité, un test invasif restera nécessaire afin de poser le diagnostic
- ses limites sont nombreuses
- ses échecs techniques sont estimés entre 1 et 5 %, conduisant à recommencer le test
- son coût reste très élevé, bien qu'en baisse
- il peut ainsi éventuellement être utile en cas de risque combiné élevé chez une patiente souhaitant se rassurer et jugeant le risque de fausse couche lié à un test diagnostique trop élevé
La thèse
Publié le 10/03/2015
J'ai soutenu ma thèse d'exercice en octobre dernier, à la fin de mon quatrième semestre d'internat, au sujet des difficultés d'accès aux soins des personnes défavorisées. Ce billet a pour objectif d'en retracer les principales étapes. Si vous souhaitez plutôt accéder au contenu de mon travail,
c'est par ici !
Tout a commencé lors de mon stage ambulatoire de premier niveau. Entre deux visites, discussion dans la voiture du maitre de stage qui deviendra par la suite directeur de thèse. Emergence d'un thème. Quelques semaines de réflexions personnelles confirment mon coup de coeur. S'en suit une longue phase préparatoire : bibliographie, formations, détermination de l'objectif, mise en place méthodologique et, finalement, obtention des autorisations (CPP, CNIL, Restos du Coeur). Ça y est, je vais enfin pouvoir m'y mettre.
Je retarde d'un mois le début des entretiens parce que je viens de changer de stage. Service de médecine au CHRU. J'ai besoin de cette période pour m'acclimater et dédier mon temps de cerveau disponible aux nombreux questionnement qui découlent de ce nouvel exercice. Puis je me lance dans mes premiers entretiens, principalement sur des repos de garde. Accueil incroyable, richesse inouïe des échanges. Je suis bouleversé par ce qui m'est confié. Les entretiens se succèdent, entrecoupés par mes retranscriptions, analyses et triangulations. Il ne faut pas que je traine, la campagne d'hiver se termine bientôt.
Quatre mois plus tard, me voilà à saturation des données ! Il m'a fallu 24 entretiens pour y parvenir. Je termine tout juste, à 15 jours de la date limite. J'ai dû recommencer intégralement mes analyses plusieurs fois, la théorie qui en émergeait étant réfutée par l'entretien suivant. Elle est maintenant bien au point. Je profite de cette fin de stage pour choisir une date de soutenance, ce qui a été plutôt rapide, bien aidé par la disponibilité de l'un de mes maitres de stage qui se reconnaitra et que j'embrasse au passage. Je réactualise également mes connaissances en vue du stage suivant.
Me voici aux urgences. Acclimatation et intégration rapide. Mais, là encore, je vais mettre un bon mois à en digérer les premiers apprentissages théoriques et pratiques. Pour la première fois de ma vie, je me fais un petit calendrier avec échéances hebdomadaires jusqu'à la soutenance. Ça me rassure. Je prends dix jours de vacances pour souffler.
Je pensais que rédiger serait rapide. Ahahah. Ça m'a demandé trois mois et beaucoup de sacrifices, pourtant bien aidé par les nombreux jours de repos que m'offrent ce stage "de gardes". Après moult relectures et recadrages de mon directeur de thèse, je peux enfin imprimer. Le dernier mois me sert aux dernières démarches administratives et à organiser la soutenance.
Finalement, après 15 mois de travail, c'est le grand jour. Tout est prêt. Je connais le texte de ma soutenance par coeur. Je me lance. Ma présentation se passe bien. Pas de question assassine. Ouf ! Délibération du jury et... ça y est, je suis docteur ! Je prête le Serment d'Hippocrate. L'avoir répété me permet de profiter de cet instant avec mes proches. Moment riche en émotions. Embrassades puis pot d'après thèse (ouf, le traiteur est bien passé pendant la soutenance !) et soirée festive.
Je viens de libérer mes épaules d'un sacré poids. Indescriptible. Le lendemain me sert à évacuer la pression. Et c'est dans un état d'euphorie que je commence mes 24 heures de garde le jour suivant.